Ailier ou milieu, il a joué à Manchester City (vainqueur de la coupe d'Angleterre en 1934) et Liverpool, dont il a été le capitaine, et compte une sélection, en 1933. A la fin de sa carrière de joueur, il se voit offrir un poste d'entraîneur-adjoint à Liverpool avant de devenir entraîneur à Manchester United, de 1945 et 1969, avec qui il a remporté 13 trophées : la coupe d'Europe des champions en 1968, le championnat d'Angleterre en en 1952, 1956, 1957, 1965 et 1967, la coupe d'Angleterre en 1948 et 1963, le Charity Shield, en 1952, 1956, 1957, 1965 et 1967. Son équipe de Manchester a pris le surnom de Busby Babes en 1956 à cause de la jeunesse de ses joueurs. Après sa carrière d'entraineur, il est resté à Manchester United comme directeur technique pendant 11 ans avant d'en deveneir le président en 1980 et 1983. Seul Alex Ferguson dépasse ses records et statistiques à Manchester United. Il a également été le sélectionneur de l'équipe de Grande-Bretagne pour les Jeux olympiques de 1948 et d'Escosse en 1958. Il est considéré comme l'un des meilleurs entraîneurs de tous les temps. Il est l'un des survivants du crash aérien de Munich du 6 février 1958, lorsque l'avion ramenant les joueurs de Manchester United s'écrase au décolage, faisant 23 morts dont 8 joueurs de Manchester. Victime d'une crise cardiaque en 1980, il est est mort d'un cancer en 1994. Le centre sportif de Manchester United porte son nom depuis son ouverture en 1995 et sa statue trône sur le parvis d'Old Trafford, le stade de Manchester United. Il a été fait commandeur de l'Ordre de l'Empire britannique en 1958. Ses parents étaient des migrants lituaniens qui se sont installés en Ecosse. Son véritable prénom était Alexander Matthew.