Un puissant frappeur (1m98) et le meilleur joueur argentin depuis plus d'une décennie (élu sportif argentin de l'année en 2013), "Delpo" a été la surprise de l'été 2008 avec quatre titres et dix-neuf matches remportés de suite entre juillet et août dont deux sur terre battue (Stuttgart et Kitzbühel) et deux sur ciment (Los Angeles et Washington), cela à dix-neuf ans. Seulement dix joueurs avant lui, tous parmi les plus grands champions, ont réussi pareil exploit (Borg, McEnroe, Connors, Wilander, Becker, Edberg, Agassi, Sampras, Hewitt et Nadal). Il a surtout créé la sensation à l'US Open en 2009 après sa victoire en finale contre Roger Federer , un jour après avoir sorti Rafael Nadal en demi-finale. Il fut le premier argentin et premier sud-américain à remporter l'US Open depuis Guillermo Vilas en 1977. Il est aussi le premier joueur non-européen à s'imposer en Grand Chelem depuis son compatriote Gaston Gaudio à Roland-Garros en 2005. Finaliste à l'US Open en 2018 (demi-finaliste en 2017), du Masters en 2009 (demi-finaliste en 2012 ; 4 participations), demi-finaliste à Roland-Garros en 2009 et 2018, et à Wimbledon en 2013 ; quart de finaliste à Wimbledon en 2018, à l'US Open en 2008 et 2017 et à l'Open d'Australie en 2009.  Il compte au total 22 victoires en simple dont le Masters 1000 d'Indian Wells en 2018 (12 fois finaliste notamment à Montréal contre Murray en 2009, à Indian Wells contre Nadal et à Shanghai contre Djokovic en 2013). Une victoire en double.

4eme joueur mondial en janvier 2010, il a longtemps été blessé à un poignet, ce qui l'a fait glissé au 485eme rang ATP en janvier 2010. En février 2011, il remporte le tournoi de Delray Beach et refait alors son apparition dans le Top 100 (8eme joueur mondial en octobre 2012 puis en mars 2018 après sa victoire à Acapulco). Vice champion olympique en simple (dans une finale perdue contre Andy Murray ) en 2016 et médaillé de bronze en 2012. Vainqueur de la Coupe Davis en 2016, la première victoire pour l'Argentine (finaliste en 2008 et 2011 contre l'Espagne ; 13 sélections). En 2002, il a remporté l'Orange Bowl, le championnat du monde des moins de 14 ans. Souvent stoppé par les blessures, il avait terminé la saison 2016 à la 38eme place mondiale après avoir été 581eme en 2015 ! En octobre 2018, il pointe à la 3eme place mondiale, son meilleur classement. Il a fait ses adieux au tennis de haut niveau le 1er décembre 2024 à Buenos Aires dans un match exhibition victorieux face à son ami Novak Djokovic (439 victoires pour 174 défaites en carrière).