Mexicaine d'origine et née en Californie, elle fait partie des plus grandes golfeuses de l'histoire. Elle est la seule golfeuse de l'histoire à avoir été dans une même  : 'Rookie de l'année', 'Joueuse de l'année' et lauréat du Vare Trophy, en 1978. Jeune prodige, elle a remporté dès l'âge de 12 ans le New Mexico State amateur championship puis l'US Girls Junior Amateur Championhips en 1972 et 1974.

Elle domina le golf féminin dans les années 1970 /1980 et fut élue joueuse de l'année en 1978, 1979, 1985 et 1989. En 1977, elle gagna les Championnats du Monde amateurs contre Catherine Lacoste et passa pro ensuite. En 1978, en tant que débutante sur le tour américain, elle a remporté 9 grands tournois dont 5 de suite incluant le LPGA Championship (élue meilleure débutante cette année-là) et établit un record de gains pour cette époque. 48 victoires sur le tour américain dont 3 au LPGA Championship (1978, 1985 et 1989), elle obtint de nombreuses places d'honneur dans les tournois du Grand Chelem (4 fois 2eme à l'US Open dont la dernière fois en 1997 à 40 ans). Elle reçut le Vare Trophy en 1978, 1979 et 1985 (la première à atteindre un score au-dessous de 71 réalisant 70.73 en 1985) et a été en tête du classement des gains en 1978, 1979 et 1985. Elle est la seule joueuse de l'histoire ayant reçu dans une même année (en 1978), les trois récompenses en LPGA, à savoir : Joueuse de l'année, Meilleure débutante de l'année et lauréate du Vare Trophy. Cette année là, elle était également la joueuse au sommet de l'ordre du mérite signant ainsi un quadruplé historique et inédite à ce jour.

Elle a été la capitaine de l'équipe des Etats-Unis victorieuse de la Solheim Cup en 2005 (une participation en tant que joueuse pour la première édition en 1990). Depuis 2000, le ' Nancy Lopez Award' récompense chaque année la meilleure golfeuse amateur.