Ancien grand espoir du tennis mondial (3eme joueur mondial en août 2021), il a remporté le Masters Next Gen en 2018 à 20 ans en tant que 15eme joueur mondial puis le Masters en 2019, dès sa première participation, à 21 ans et 3 mois. Il restera à jamais le premier Grec de l'histoire vainqueur d'un tournoi ATP après sa victoire à Stockholm en juillet 2018. Il fut également le premier joueur grec à rentrer dans le top 100 mondial (en 2017) et le premier Grec à rentrer dans le top 10 mondial (le 4 mars 2019). Il compte 11 victoires sur le circuit ATP dont trois Masters 1000, Monte-Carlo en 2021, 2022 et 2024. 16 fois finaliste notamment à Roland Garros en 2021 et à l'Open d'Australie en 2023 (battu à chaque fois par Novak Djokovic ), aux Masters 1000 de Toronto en 2018 et de Madrid en 2019). Demi-finaliste à l'Open d'Australie en 2019, 2021 et 2022, à Roland-Garros en 2020. Vainqueur de la Laver Cup en 2019 et 2024. Il est l'un des deux joueurs (avec l'Autrichien Dominic Thiem ) à avoir battu le Big Three (Nadal à Madrid sur terre battue, Djokovic à Shanghai sur dur, et Federer à l'Open d'Australie et au Masters) en 2019. Deux titres en double, Acapulco en 2022 avec Feliciano Lopez puis Anvers en 2023 avec son frère Petros. Il est entraîné par son père Apostolos Tsitsipas. Sa mère Julia Salnikova a gagné le tournoi juniors de Monte-Carlo en 1981 défendant les couleurs de l'Union Soviétique. Il est en couple avec la joueuse espagnole Paula Badosa depuis 2023.