Elle est l'une des plus grandes joueuses de l'histoire (au total 309 semaines au sommet dont 186 d'affilée) avec 73 victoires (22 fois finaliste) en simple et 23 titres en double. Elle est à ce jour la joueuse la plus âgée au sommet du tennis mondial à 37 ans en 2019. Elle est la deuxième joueuse la plus titrée de l'histoire avec 23 titres en Grand Chelem en simple dont un record de 13 sur dur (7 fois à Open d'Australie, 7 fois à Wimbledon, 6 fois à US Open et 3 fois à Roland-Garros) dépassant désormais Steffi Graf (22 titres depuis l'ère Open en 1968), elle est à un titre du record de Margaret Court (24). Elle est la troisième joueuse de l'histoire à avoir réussi le "Grand Chelem sur deux ans" dans une année (2002/2003 et 2014/2015) et la 3eme joueuse à l'avoir réussi deux fois (après Rod Laver et Steffi Graf ). Elle est la seule (hommes/femmes confondus) à avoir gagné deux Majeurs à sept reprises (Australie et Wimbledon). Elle détient un autre record en Grand Chelem chez les femmes : celui du nombre de matches remporté en simple : 367 matches (56 défaites) en 81 tournois du Grand Chelem disputés depuis 1998.

Elle fait partie des plus grandes stars du tennis féminin avec 39 titres en Grand Chelem entre 1999 et 2017 (23 en simple, 14 en double et 2 en double mixte) pour un total de 72 victoires en simple et 23 succès en double (22 avec sa soeur et 1 avec Alexandra Stevenson). Elle est la première joueuse de l'histoire à avoir remporté tous les titres en Grand Chelem en simple et en double ainsi que le titre olympique à la fois en simple et en double ! Le 18 février 2013, elle est redevenue la n°1 mondiale pour la 6eme fois de sa carrière depuis le 8 juillet 2002. Elle a été élue sept fois 'Joueuse de l'année' par la WTA, en 2002, 2008, 2009, 2012, 2013, 2014 et 2015. Cinq fois championne du monde ITF en simple (en 2002, 2009, 2012, 2013 et 2014) et une fois en double en 2009. Elle est la petite soeur de Venus : elles se sont affrontées 30 fois en carrière dans un tournoi WTA dont neuf fois en finale d'un Grand Chelem (18 victoires pour Serena et 12 pour Venus). Victorieuse de 23 titres en simple en Grand Chelem (32 fois finaliste) : l'US Open en 1999, 2002, 2008, 2012, 2013 et 2014 (finaliste en 2001, 2011, 2018 dans une finale controversée contre la jeune Japonaise Naomi Osaka, et 2019), Roland Garros en 2002, 2013 et 2015 (finaliste en 2016), Wimbledon en 2002, 2003, 2009, 2010, 2012, 2015 et 2016 (finaliste en 2004, 2008 et 2018) et l'Open d'Australie en 2003, 2005, 2007 (en étant classée 81eme joueuse mondiale), 2009, 2010, 2015 et 2017 (finaliste en 2016). Elle a notamment disputé neuf finales en Grand Chelem face à sa grande soeur Venus (Australie en 2003 et 2017, Roland Garros en 2002, Wimbledon en 2002, 2003, 2008 et 2009, US Open en 2001 et 2002). Elle a aussi remporté 33 matches consécutifs en Grand Chelem pour un total de 357 matches pour 51 défaites en 76 Majeurs disputés. Avec Shirley Fry , Doris Hart , Margaret Smith Court et Martina Navratilova , elle fait partie des joueuses qui ont remporté au moins une fois chacun des quatre tournois du Grand Chelem. Victorieuse du Masters en 2001, 2009, 2012, 2013 et 2014 (finaliste en 2002 et 2004), de la Coupe du Grand Chelem et de la Fed Cup en 1999. En 2009, elle a également été sacrée en double avec Venus; de ce fait elle fait partie des trois joueuses devenues championne du monde en simple et en double (avec Lindsay Davenport et Martina Hingis ). Avec Venus, elle a remporté 22 titres en double dont 14 tournois du Grand Chelem  (Roland-Garros en 1999 et 2010 ; US Open en 1999 et 2009 ; Wimbledon en 2000, 2002, 2008, 2009, 2012 et 2016 ; l'Open d'Australie en 2001, 2003, 2009 et 2010). Avec des victoires à Wimbledon et à l'US Open en 2009, puis à l'Open d'Australie et à Roland-Garros en 2010, les soeurs Williams ont réussi le "Grand Chelem sur deux ans". Elles sont ainsi la troisième paire à réussir cet exploit après leurs compatriotes Martina Navratilova et Pam Shriver s (en 1983-1984) et le duo américain-russe Gigi Fernandez et Natasha Zvereva (en 1992-1993). Serena avait déjà accompli cette prouesse en simple en gagnant à la suite Roland-Garros, Wimbledon, l'US Open (en 2002) et l'Open d'Australie (en 2003). Egalement victorieuse de deux titres en Grand Chelem en mixte avec Max Mirnyi (Australie et Wimbledon en 1998). Deux fois lauréate de la Hopman Cup (2002 et 2007; finaliste en 2015) et une fois de la Fed Cup (1999 ; finaliste en 2018 mais absente de la finale). Championne olympique en simple en 2012 et en double, avec sa soeur Venus, en 2000, 2008 et 2012 (elle partage toutefois le record de médailles d'or olympiques avec sa aînée Venus). Elle est l'athlète féminine qui a gagné le plus d'argent en carrière (tous sports confondus) avec 94 millions $ de gains. Lors de l'Open d'Australie 2012, elle a signé la 500eme victoire de sa carrière face à la Tchèque Strycova (elle est la 9eme joueuse de l'histoire avec plus de 700 victoires en carrière, 858 pour 154 défaites). Depuis 2012, elle est entraînée par le Français Patrick Mouratoglou. Après sa victoire à l'US Open en 2013, elle est devenue la première joueuse à amasser 9 millions de dollars sur une saison. Seuls Roger Federer , Rafael Nadal et Novak Djokovic l'ont réussi avant elle. A noter qu'en plus de 20 ans de carrière, les soeurs Williams ont remporté à elles deux 44 titres du Grand Chelem : 30 en simple (23 pour Serena) et 14 en double ! Enceinte de son premier enfant, elle a mis un terme à la saison 2017 au mois d'avril. En novembre 2017, elle s'est mariée avec Alexis Ohanian, co-fondateur de Reddit, avec qui elle a eu deux enfants.