Le plus grand joueur de l'histoire en double avec 124 titres remportés en 22 ans de carrière (119 avec son frère jumeau Bob) dont un record de 18 en Grand Chelem (14 fois finaliste; plus 4 succès en double mixte), 39 Masters 1000 (20 fois finaliste), 5 Masters (4 avec Bob, 1 avec Jack Sock), la Coupe Davis en 2007, le titre olympique en 2012. Associé à son frère jumeau Bob (Bob est gaucher et mesure 1m93 tandis que Mike est droitier et mesure 1m90), il forme la paire la plus titrée de l'histoire du double au sommet du classement mondial pendant 438 semaines. Surnommé 'The Wonder Twins', ils furent onze fois champion du monde ITF entre 2003 et 2014.

Après sa victoire à Wimbledon en juillet 2018 à 40 ans et 78 jours, il a entamé sa 455eme semaine en étant n°1 mondial, deux records en ATP (au total 506 semaines au sommet le record). Onze fois, dont six fois de suite, élus champions du monde ITF, en 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013 et 2014 en remportant au moins cinq titres chaque saison (11 en 2013). Il a été sacré une 12eme fois en 2018 avec Jack Sock. Pour la dixième fois en douze ans en 2014, ils ont terminé la saison à la première place mondiale. Les inusables frères sont devenus fin janvier 2013 la paire la plus titrée de l'histoire en Grand Chelem. Avec les paires Eltingh/Haarhuis et Woodbridge/Woodforde, ils font partie du club très restreint des joueurs ayant réussi le Grand Chelem en double dans l'ère Open (16 titres au total, le record en Grand Chelem, 18 pour Mike car il a remporté Wimbledon et l'US Open en 2018 avec Jack Sock après la blessure à la hanche de Bob). Vainqueur de Roland Garros en 2003 et 2013 (finaliste en 2005, 2006 et 2012), de l'US Open en 2005, 2008, 2010, 2012, 2014 et 2018 (finaliste en 2003), de l'Open d'Australie en 2006, 2007, 2009, 2010, 2011 et 2013 (finaliste en 2004, 2005, 2012 et 2017) et de Wimbledon en 2006, 2011, 2013 et 2018, sans son frère (finaliste en 2005, 2007 et 2009). Vainqueur du Masters en 2003, 2004, 2009 et 2014 avec son frère (finaliste en 2008 et 2013) et en 2018 avec Jack Sock. Il compte au total 124 titres en carrière, un autre record en ATP (incluant 39 Masters 1000, un record à la fois en simple et en double; ils sont les seuls à avoir remporté les 9 Masters 1000) dont 119 avec son frère, ce qui fait d'eux la paire la plus souvent victorieuse sur le circuit ATP (62 fois finaliste). Avec six Masters 1000 remportés en 2014, ils sont les seuls joueurs (simples/doubles) à avoir gagné autant de Masters 1000 dans une seule saison. En 2010, ils sont devenus à Delray Beach la première paire à franchir le cap des 600 matchs gagnés depuis le début de l'ère Open (un record qu'ils portent à 1 105 victoires en février 2020 ; lui détient le record absolu pour un joueur de double avec 1 150 victoires). Il a gagné le double mixte à l'US Open en 2002, à Roland-Garros en 2003 et 2015 et à Wimbledon en 2012 (avec Lisa Raymond ou Bethanie Mattek-Sands ). Toujours avec son frère, il a été l'un des principaux acteurs de la 32eme victoire américaine en Coupe Davis en 2007 (finaliste en 2004). D'ailleurs, en 21 matches de double en Coupe Davis, ils n'ont été battus que deux fois (en 2005 par les Croates Ancic et Ljubicic et en 2008 par le duo français Llodra et Clément). Avec dix-neuf victoires en double, ils détiennent le record américain en Coupe Davis. Toujours avec Bob il a remporté le titre olympique en 2012, le seul titre qui lui manquait (3eme en 2008 ; 3eme en double mixte en 2012 associé à Lisa Raymond ). Ils ont aussi gagné au moins 100 titres en double en tant que junior dont l'US Open et le championnat national en 1995 et 1996. Champions NCAA (universitaire) par équipes en 1997 et 1998 avec Stanford. Leur mère Kathy Blake était une joueuse de tennis qui a atteint les quarts de finales à Wimbledon en double mixte en 1965. En 1966, elle a joué le match le plus long de l'époque en nombre de jeux (62), battant la Mexicaine Elena Subirats 12-10, 6-8, 14-12. Son vrai prénom est Michael Carl. A 42 ans, les frères Bryan ont mis fin à leur immense carrière fin août 2020.