Un des plus grands pilotes américains de vitesse avec Kenny Roberts Sr, Freddie Spencer et Eddie Lawson . Champion du monde 500cc en 1990, 1991 et 1992 (2eme en 1989 et 1993). 24 victoires en 95 courses tous en 500cc (1 270,5 pts marqués). Auteur de 65 podiums (64 en 500cc et 1 en 250cc), 16 pole-positions et de 23 meilleurs tours(22 en 500cc et 1 en 250cc). Il fut le premier pilote à remporter le titre mondial sans être leader du championnat avant la dernière course (face à Mick Doohan en 1992). Le second pilote fut Nicky Hayden en 2006 (face à Rossi).

A 35 ans, il restera paralysé à vie lors d'un accident survenu le 5 septembre 1993 au Grand Prix de Misano en étant en tête de la course et du classement du championnat du monde. C'était finalement compatriote Kevin Schwantz qui fut sacré. En 1987, il remporta la fameuse course de Daytona 200. Plus tard, il dirigea le team Yamaha.

En 1999, il signe une première victoire auto au "Soleil Levant" au Japon avec un kart spécialement adapté à son handicap.